Kinolonų veikimo ir klasifikavimo mechanizmas

The chinolonai yra sintetinių farmakologinių agentų, turinčių bakteriostatinį ir baktericidinį poveikį, grupė, plačiai naudojama infekcijų gydymui tiek žmonių, tiek veterinarijoje. Tai vaistas, visiškai susintetintas laboratorijoje.

Tai skiriasi nuo klasikinių antibiotikų, tokių kaip penicilinas, kur visą molekulę (peniciliną) arba gerą jo dalį (pusiau sintetiniai penicilinai) gamina gyvoji būtybė (penicilino, grybelio atveju). Kinolonai buvo naudojami nuo XX a. 60-ojo dešimtmečio ir per dešimtmečius išsivystė.

Šios evoliucijos kontekste jos molekulinėje struktūroje buvo įvesti pokyčiai, didinant jų efektyvumą, didinant jos galią ir plečiant jos spektrą.

Chinolonai buvo suskirstyti į kelias „kartas“, kiekvienas iš jų skiriasi nuo ankstesnių - subtiliais jos struktūros pokyčiais, bet labai paveikė jo klinikinę paskirtį..

Indeksas

• 1 Veikimo mechanizmas 
  • 1.1. Topoizomerazės II slopinimas 
  • 1.2. Topoizomerazės IV slopinimas 
• 2 Kinolonų klasifikavimas
  • 2.1 Pirmosios kartos kinolonai
  • 2.2 Antrosios kartos kinolonai 
  • 2.3 Trečiosios kartos kinolonai 
  • 2.4 Ketvirtosios kartos kinolonai 
• 3 Nuorodos

Veikimo mechanizmas

Chinolonai veikia baktericidiškai, trukdydami DNR dubliavimui bakterinėse ląstelėse.

Kad bakterijos būtų gyvybingos, reikia nuolatinio DNR dubliavimo, kad būtų galima atlikti bakterijų replikaciją. Taip pat labai svarbu, kad DNR grandinės būtų beveik atskiriamos, kad būtų galima transkripuoti RNR, taigi ir įvairių bakterijų gyvybei būtinų junginių sintezę..

Skirtingai nuo aukštesnių organizmų eukariotinių ląstelių, kuriose DNR išsivysto rečiau, bakterinėse ląstelėse tai yra procesas, kuris vyksta nuolat; todėl, trukdant procesą reguliuojantiems mechanizmams, galima pašalinti ląstelių gyvybingumą.

Siekiant šio tikslo, chinolonai sąveikauja su dviem pagrindiniais fermentais DNR replikacijos metu: II topoizomerazė ir topoizomerazė IV.

Topoizomerazės II slopinimas 

DNR replikacijos proceso metu jo dvigubo spiralės struktūra atjungiama segmentais. Tai sukuria, kad už tos srities, kurioje molekulė yra atskirta, susidaro "superkilčiai".

Įprastas topoizomerazės II poveikis yra „išpjauti“ abi DNR kryptis taške, kur susidaro teigiamas superkūšimas, įvedant DNR segmentus, turinčius neigiamą superkilimą, siekiant sumažinti įtampą molekulinėje grandinėje ir padėti išlaikyti jo topologiją normalus.

Toje vietoje, kur įvedamos neigiamos krypties juostos, ligazės veiksmai, galintys susieti abu pjovimo grandinės galus su ATP priklausomu mechanizmu..

Būtent šioje proceso dalyje chinolonai veikia savo veikimo mechanizmu. Kinolonas yra tarp DNR ir topoizomerazės II ligazės domeno, sukurdamas molekulines jungtis su abiem struktūromis, kurios pažodžiui „užrakina“ fermentą, neleidžiantį jam vėl prisijungti prie DNR.

DNR grandinės fragmentacija

Tokiu būdu DNR grandinė, kuri turi būti nepertraukiama, kad ląstelė būtų gyvybinga, pradeda fragmentuotis, todėl ląstelių replikacija, DNR transkripcija ir junginių sintezė neįmanoma, o galiausiai veda prie jo lizės (sunaikinimo).

Ryšys su topoizomeraze II yra pagrindinis chinolonų veikimo mechanizmas prieš gramneigiamas bakterijas.

Tačiau cheminių modifikacijų įvedimas naujausiose šio vaisto kartose leido sukurti molekules, kurių aktyvumas prieš gramteigiamas bakterijas, nors tokiais atvejais veikimo mechanizmas pagrįstas IV topoizomerazės slopinimu.. 

Topoizomerazės IV slopinimas 

Kaip ir topoizomerazė II, topoizomerazė IV gali atskirti ir supjaustyti dvigubą DNR spiralę, bet šiuo atveju jokie segmentai neįvedami su neigiamu garbanumu..

Topoizomerazė IV yra gyvybiškai svarbi neigiamoms ląstelių dubliavimo bakterijoms, nes "dukterinės bakterijos" DNR išlieka prijungta prie "motinos bakterijos" DNR, tai yra IV topoizomerazės funkcija atskirti abi kryptis tikslioje vietoje, kad būtų galima kad abi ląstelės (progenitorius ir dukra) turi dvi lygiai lygias DNR kopijas.

Antra vertus, topoizomerazė IV taip pat padeda pašalinti super ritinius, pagamintus atskiriant DNR kryptis, nors ir nenaudojant krypčių su negatyviais posūkiais..

Interesuojant šio fermento veikimu, chinolonai ne tik slopina bakterijų dubliavimąsi, bet taip pat lemia bakterijos, kurioje kaupiasi ilgai neveikiančios DNR kryptis, mirtį, todėl neįmanoma jo laikytis gyvybiškai svarbių procesų..

Tai ypač naudinga prieš gramteigiamas bakterijas; taigi buvo padaryta daug pastangų, kad būtų sukurta molekulė, galinti trukdyti šio fermento veikimui..

Kinolonų klasifikavimas

Chinolonai skirstomi į dvi dideles grupes: nefluorinti chinolonai ir fluorochinolonai.

Pirmoji grupė taip pat žinoma kaip pirmosios kartos chinolonai ir turi cheminę struktūrą, susijusią su nalidikso rūgštimi, tai yra klasės molekulė. Iš visų kinolonų jie yra tie, kurie turi labiausiai ribotą veiksmų spektrą. Šiuo metu jie retai nurodomi.

Antroje grupėje yra visi chinolonai, turintys chinolino žiedo 6 arba 7 fluoro atomą. Pagal jų raidą jie klasifikuojami kaip antrosios, trečios ir ketvirtos kartos kinolonai.

Antrosios kartos chinolonai turi platesnį spektrą nei pirmosios kartos chinolonai, tačiau vis dar ribojami gramneigiamos bakterijos.. 

Savo ruožtu trečiasis ir ketvirtosios kartos kinolonai buvo sukurti taip, kad jie taip pat paveiktų gramteigiamas mikrobus, kuriems jie turi platesnį spektrą nei jų pirmtakai.

Žemiau pateikiamas kiekvienai grupei priklausančių kinolonų sąrašas. Pirmoje sąrašo vietoje yra kiekvienos klasės antibiotikų tipas, ty geriausiai žinomas, naudojamas ir paskirtas. Kitose pozicijose pavadintos mažiau žinomos grupės molekulės.

Pirmosios kartos kinolonai

- Nalidiksino rūgštis.

- Oksolino rūgštis.

- Pipemidinė rūgštis.

- Cinoksacinas.

Pirmosios kartos kinolonai šiuo metu naudojami tik kaip šlapimo antiseptikai, nes jų koncentracija serume nesiekia baktericidinio lygio; todėl jie vaidina svarbų vaidmenį užkertant kelią šlapimo takų infekcijoms, ypač tada, kai jie ketina atlikti tą pačią priemonę.

Antrosios kartos kinolonai 

- Ciprofloksacinas (galbūt plačiausiai naudojamas chinolonas, ypač gydant šlapimo takų infekcijas).

- Ofloksacinas.

Ciprofloksacinas ir oflaxinas yra du pagrindiniai antrosios kartos chinolonų, turinčių baktericidinį poveikį, atstovai tiek šlapimo takų, tiek sisteminio nustatymo metu..

Lomefloksacinas, norfloksacinas, pefloksacinas ir rufloksacinas taip pat priklauso šiai grupei, nors jie vartojami rečiau, nes jų poveikis daugiausia yra šlapimo takams..

Be aktyvumo prieš gramneigiamas bakterijas, antrosios kartos kinolonai taip pat turi poveikį kai kuriems Enterobacteriaceae, Staphylococci ir tam tikru mastu prieš Pseudomonas aeruginosa..

Trečiosios kartos kinolonai 

- Levofloksacinas (žinomas kaip vienas iš pirmųjų chinolonų, turinčių poveikį streptokokams ir oficialiai nustatytas kvėpavimo takų infekcijoms)..

- Balofloksacinas.

- Temafloxacin.

- Paksufloksacinas.

Šioje antibiotikų grupėje buvo gautas aktyvumas prieš gram-teigiamą, mažinant aktyvumą prieš gram-neigiamą.

Ketvirtosios kartos kinolonai 

Šios grupės antibiotikų tipas yra moksifloksacinas, kuris buvo sukurtas siekiant sujungti į vieną vaistą klasikinį pirmojo ir antrojo kartos fluorokvinolonų aktyvumą su trečiosios kartos gram-teigiamu aktyvumu..

Kartu su moksifloksacinu buvo sukurtas gatifloksacinas, klinafloksacinas ir prulifloksacinas; visi šie yra plataus spektro antibiotikai, turintys sisteminį aktyvumą prieš gramnegatyvius, gramteigiamus (streptokokus, stafilokokus), netipines bakterijas (chlamidijas, mikoplazmą) ir net p. aeruginosa.

Nuorodos

1. Hooper, D. C. (1995). Kinolono veikimo būdas. Drugs, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, T. D., ir Brighty, K. E. (1996). Fluorochinolono antibakteriniai vaistai: SAR, veikimo mechanizmas, atsparumas ir klinikiniai aspektai. Medicininių tyrimų apžvalgos, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Kinolonų veikimo mechanizmas prieš Escherichia coli DNR girazę. Antimikrobinės medžiagos ir chemoterapija, 37 (4), 839-845.
4. King, D. E., Malone, R. & Lilley, S. H. (2000). Nauja chinolono antibiotikų klasifikacija ir atnaujinimas. Amerikos šeimos gydytojas, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, J. F. (1995). Fluorochinolonų klasifikavimas ir struktūros bei aktyvumo santykiai. Drugs, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, V. T. (2005). Kinolonai: praeitis, dabartis ir ateitis. Klinikinės infekcinės ligos, 41 (papildymas2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, J.C., Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., ... & Bonner, D. P. (2000). Naujo des-fluoro (6) chinolono, BMS-284756, antibakterinis spektras. Antimikrobiniai agentai ir chemoterapija, 44 (12), 3351-3356.