Domeno SH2 charakteristikos, struktūra ir funkcijos



The SH2 domenas (Src homologija 2) yra baltymų domenas, labai konservuotas evoliucijoje ir yra daugiau kaip 100 skirtingų baltymų, iš kurių išskirtiniausias yra onkoproteinas src, dalyvaujantis signalo transdukcijos procese ląstelėje.

Domeno funkcija yra prisijungimas prie fosforilintų tirozino sekų baltuose baltymuose; ši sąjunga sukelia signalų seriją, reguliuojančią genų ekspresiją. Šis domenas taip pat randamas fermento tirozino fosfataze.

Paprastai SH2 domenai randami kartu su kitais domenais, kurie buvo susiję su signalo perdavimo būdu. Viena iš dažniausiai pasitaikančių sąveikų yra ryšys su SH2 ir SH3 domenu, kuris, atrodo, dalyvauja reguliuojant sąveiką su prolinu turinčiomis sekomis.

Baltymai gali turėti vieną SH2 domeną arba daugiau nei vieną, kaip tai yra GAP baltymo ir fosfoinozitolio 3-kinazių p85 subvieneto atveju..

SH2 domeną farmacijos pramonė plačiai ištyrė, kad sukurtų vaistų, skirtų kovoti su tokiomis ligomis kaip vėžys, alergijos, autoimuninės ligos, astma, AIDS, osteoporozė..

Indeksas

  • 1 Charakteristikos
  • 2 Struktūra
  • 3 Funkcijos
  • 4 Evoliucija
  • 5 Klinikiniai padariniai
    • 5.1 Lymphoproliferative, susijęs su X
    • 5.2 Agammaglobulinemija, susijusi su X chromosoma
    • 5.3 Noonano sindromas
  • 6 Nuorodos

Savybės

SH2 domenas susideda iš maždaug 100 amino rūgščių, prijungtų prie katalizinių domenų. Akivaizdžiausias pavyzdys yra tirozino kinazės fermentai, kurie yra atsakingi už fosfato grupės perkėlimą iš ATP į tirozino aminorūgščių liekanas..

Be to, pranešta apie SH2 domenus ne kataliziniuose domenuose, tokiuose kaip crk, grb2 / sem5 ir nck..

SH2 domenai yra aukštesniuose eukariotuose ir buvo pasiūlyta, kad jie taip pat atsiranda mielėse. Bakterijų atžvilgiu Escherichia coli pranešta apie SH2 domenus primenantį modulį.

Src baltymas yra pirmasis aptiktas tirozino kinazė, kuri, kai mutuojama, tikriausiai dalyvauja reguliuojant kinazės aktyvumą ir skatinant šių baltymų sąveiką su kitais elementais ląstelėje..

Ištyrus domenus, esančius scr baltyme, SH2 domenas buvo nustatytas daugelyje labai skirtingų baltymų, įskaitant baltymų tirozino kinazes ir transkripcijos faktorius.

Struktūra

SH2 domeno struktūra buvo atskleista naudojant tokius metodus kaip rentgeno spindulių difrakcija, kristalografija ir NMR (branduolinis magnetinis rezonansas), ieškant bendrų modelių tiriamų SH2 domenų antrinėje struktūroje..

SH2 domenas turi penkis labai konservuotus motyvus. Bendrasis domenas susideda iš β lakštų centro su mažomis gretimomis antiparalelinių β lapų dalimis, sujungtomis dviem α spiralėmis.

Aminorūgščių liekanos vienoje lapo pusėje ir N galiniame regione αA yra susijusios su peptidų surišimo koordinavimu. Tačiau likusios baltymų charakteristikos yra gana įvairios tarp tiriamų domenų.

Galinėje anglies dalyje izoleucino liekana randama trečioje padėtyje ir sudaro hidrofobinę kišenę SH2 domeno paviršiuje.

Svarbus bruožas yra dviejų regionų, kurių kiekviena turi tam tikrą funkciją, buvimas. Zona, esanti tarp pirmojo α-spirito ir β-lapo, yra fosfotirozino atpažinimo vieta.

Be to, regionas tarp β-lakšto ir galinio anglies α-spirito sudaro regioną, atsakingą už sąveiką su fosfotirozino galinėmis anglies liekanomis.

Funkcijos

SH2 domeno funkcija yra fosforilinimo būsenos atpažinimas amino rūgščių tirozino liekanose. Šis reiškinys yra labai svarbus perduodant signalus, kai ląstelės išorėje esanti molekulė yra atpažįstama membranoje esančiame receptoriuje ir apdorojama ląstelės viduje..

Signalo transdukcija yra labai svarbus įvykis reguliuojant, kai ląstelė reaguoja į jos ekstraląstelinės aplinkos pokyčius. Šis procesas vyksta dėl išorinių signalų perdavimo tam tikruose molekuliniuose pasiuntiniuose per savo membraną.

Tirozino fosforilinimas sukelia nuoseklią baltymų ir baltymų sąveikos aktyvaciją, dėl kurios pasikeičia genų ekspresija arba pasikeičia ląstelių atsakas..

Baltymai, kuriuose yra SH2 domenų, yra susiję su reguliuojančiais keliais, susijusiais su esminiais ląstelių procesais, tokiais kaip citoskeleto pertvarkymas, homeostazė, imuninis atsakas ir vystymasis..

Evoliucija

Apie SH2 domeno buvimą pranešta primityviame vienaląsčiame organizme Monosiga brevicollis. Manoma, kad šis domenas išsivystė kaip invariantinis signalizacinis blokas su tirozino fosforilinimo išvaizda.

Spėjama, kad domeno protėviai buvo nukreipti kinazes nukreipti į jų substratus. Taigi, didėjant organizmų sudėtingumui, SH2 domenai evoliucijos metu įgijo naujų funkcijų, tokių kaip kinazių katalizinio domeno allosterinis reguliavimas..

Klinikiniai padariniai

Limfoproliferatyvas, susijęs su X

Nustatyta, kad kai kurios sukeltos SH2 domenai sukelia ligas. SH2 domeno mutacijos SAP sukelia X-susietą limfoproliferacinę ligą, kuri sukelia didelį jautrumo tam tikriems virusams padidėjimą ir todėl nekontroliuojama B ląstelių proliferacija atsiranda.

Proliferacija yra generuojama, nes SH2 domenų mutacija sukelia signalų perdavimo tarp B ir T ląstelių gedimus, kurie sukelia virusines infekcijas ir nekontroliuojamą B ląstelių augimą..

Agammaglobulinemija, susijusi su X chromosoma

Panašiai Brutono baltymų kinazės SH2 domeno mutacijos yra atsakingos už būklę, vadinamą agammaglobulinemija.

Ši sąlyga yra susijusi su X chromosoma, jai būdingas B ląstelių trūkumas ir stiprus imunoglobulino koncentracijos sumažėjimas.

Noonano sindromas

Galiausiai, mutacijos SH2 domeno N galiniame regione proteino tirozino fosfatazėje 2 yra Noonano sindromo priežastis..

Ši patologija daugiausia būdinga širdies ligoms, trumpam augimui dėl sumažėjusio augimo greičio ir veido bei skeleto anomalijų. Be to, būklė gali kelti psichinę ir psichomotorinę atsilikimą ketvirtadaliu tiriamų atvejų.

Nuorodos

  1. Berg, J. M., Stryer, L., ir Tymoczko, J. L. (2007). Biochemija. Aš atvirkščiai.
  2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2 domenai: nonreceptor tirozino kinazės aktyvumo moduliatoriai. Dabartinė nuomonė struktūrinėje biologijoje, 19(6), 643-649.
  3. Kurochkina, N. (Red.). (2015). Sh domenai: struktūra, mechanizmai ir programos. Springer.
  4. Sawyer, T. K. (1998). Src homologija-2 domenai: struktūra, mechanizmai ir vaistų atradimas. Peptidų mokslas, 47(3), 243-261.
  5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 signaliniai baltymai. Dabartinė nuomonė dėl genetikos ir vystymosi, 4(1), 25-30.