Beta amiloidų kilmė, struktūra ir toksiškumas



Amiloido beta versija (AB) arba amiloido beta peptidas (ABP) yra pavadinimas, suteiktas 39-43 aminorūgščių ir 4-6 kDa molekulinės masės peptidams, kurie yra amiloidinio pirmtako baltymo (APP) metabolizmo produktas, kai jis apdorojamas amiloidogeniniu būdu.

Terminas amiloidas (krakmolo tipas) reiškia šio baltymo nuosėdas, panašias į krakmolo granules, pirmą kartą matytas augalų atsargų audiniuose. Šiuo metu terminas siejamas su peptidais ir proteinais, kurie naudojasi nervų sistemos pluoštų morfologija.

ABP atitinka transmembraninį APP baltymo segmentą. Genas, koduojantis APP, yra 21 chromosomoje ir atliekamas alternatyvus splaissavimas, dėl kurio atsiranda keletas baltymo izoformų..

Įvairūs variantai ar izoformos yra išreikšti organizme. Dominuojantis smegenų izoforma yra tas, kuris neturi serino proteazių slopinančio domeno.

Nedideli PBL kiekiai vaidina svarbų vaidmenį neuronų vystyme ir cholinerginės transmisijos reguliavime, kuris yra būtinas centrinėje nervų sistemoje. Jo gausa priklauso nuo jo sintezės ir degradacijos pusiausvyros, kuri kontroliuojama fermentiškai.

Svarbi įgimtos ir vėlyvos Alzheimerio ligos patofiziologinių žymeklių dalis yra susijusi su PBL, ypač su senelių plokštelių susidarymu dėl pernelyg didelio nusodinimo neuronų ląstelėse, fibrillinių susivienijimų ar įsišaknijimų susidarymo ir sinaptinės degeneracijos.

Indeksas

  • 1 Kilmė
  • 2 Struktūra
  • 3 Toksiškumas
  • 4 Nuorodos

Kilmė

PBL atsiranda dėl fermentinio proteino skilimo, kuris yra išreikštas aukštuose smegenų kiekiuose ir greitai metabolizuojamas kompleksiniu būdu..

Šis baltymas priklauso 1 tipo transmembraninių glikoproteinų šeimai, ir jos funkcija, matyt, veikia kaip Kineino I baltymų variklio vezikulinis receptorius, taip pat dalyvauja reguliuojant sinapses, neuronų transportavimą ir geležies jonų ląstelių eksportą..

APP baltymas sintezuojamas endoplazminiame tinklelyje, glikozilinamas ir siunčiamas į Golgi kompleksą vėlesniam pakavimui į transportines pūsleles, tiekiančias jį į plazmos membraną..

Ji turi vieną transmembraninį domeną, ilgą N-galo galą ir mažą intracelulinę C-galinę dalį. Jis apdorojamas fermentiniu būdu dviem skirtingais būdais: ne amiloidogeniniu būdu ir amiloidogeniniu keliu.

Ne amiloidogeninio kelio atveju APP baltymas supjaustomas α- ir γ-membranų sekretazėmis, kurios išskiria tirpųjį segmentą ir transmembraninį fragmentą, atpalaiduojančią C-galinę dalį, kuri tikriausiai yra suskaidyta lizosomose. Manoma, kad jis nėra amiloidogeniškas, nes nė vienas iš gabalų nesukelia viso ABP peptido.

Kita vertus, amiloidogeninis kelias taip pat apima nuoseklų β-sekretazės BACE1 ir γ-sekretazės komplekso veikimą, kurie taip pat yra integriniai membraniniai baltymai.

Α-sekretazės sukeltas skilimas iš ląstelės paviršiaus išskiria baltymo fragmentą, žinomą kaip sAPPα, paliekant mažiau nei 100 aminorūgščių segmentą iš C-galo, įterpto į membraną.

Ši membraninė dalis supjaustoma β-sekretazės, kurios produktas gali būti apdorotas kelis kartus γ-sekretazės kompleksu, skirtingo ilgio kilmės fragmentais (nuo 43 iki 51 aminorūgščių).

Skirtingi peptidai turi skirtingas funkcijas: kai kurie gali būti nukreipti į branduolį, ir tai daro genetinio reguliavimo vaidmenį; kiti, atrodo, dalyvauja cholesterolio pernešime per membraną, o kiti dalyvauja formuojant plokšteles ar aglomeratus, toksiškus neuroniniam aktyvumui..

Struktūra

Pirminė AB peptido aminorūgščių seka buvo nustatyta 1984 m., Tiriant Alzheimerio liga sergančių pacientų amiloidinių plokštelių komponentus..

Kadangi γ-sekretazės kompleksas gali padaryti nedidelius pjūvius, kuriuos išskiria β-sekretazė, yra ABP molekulių įvairovė. Kadangi jų struktūra negali būti kristalizuota bendrais metodais, manoma, kad jie priklauso iš esmės nestruktūruotų baltymų klasei..

Iš modelių, gautų atlikus tyrimus, naudojant branduolinius magnetinius rezonansus (NMR), nustatyta, kad daugelis AB peptidų turi antrinę struktūrą α-spiralės pavidalu, kuris gali išsivystyti į kompaktiškesnes formas, priklausomai nuo terpės, kurioje jis randamas..

Kadangi apie 25% šių molekulių paviršiaus turi stiprų hidrofobinį pobūdį, yra įprasta stebėti pusiau stabilias garbanos, kurios sukelia β-sulankstytas konformacijas, kurios turi esminį vaidmenį tokių peptidų agregacijos būsenose..

Toksiškumas

Šių baltymų neurotoksinis poveikis susijęs su tirpiomis formomis ir netirpiais užpildais. Oligomerizacija vyksta ląstelės viduje, o didesni konglomeratai yra svarbiausi elementai senilių plokštelių ir neurofibrilinių susivienijimų formavimui, svarbūs neuropatologijos žymenys, pvz., Alzheimerio liga.

Mutacijos APP genuose, taip pat genuose, koduojančiuose jų apdorojimo sekretas, gali sukelti didžiulį AB peptido nusodinimą, kuris sukelia skirtingas amiloidopatijas, tarp jų ir olandų amiloidopatiją..

Išryškintas PBL dalyvavimas uždegiminio atsako mediatorių ir laisvųjų radikalų, turinčių žalingą poveikį centrinei nervų sistemai, paleidžiant ląstelių mirties kaskadus. Jis taip pat sukelia neuronų peraugimą, sukelia oksidacinį stresą ir skatina gliuzinių ląstelių aktyvaciją.

Kai kurios AB peptido formos sukelia azoto rūgšties susidarymą ir pernelyg didelį kalcio jonų patekimą į ląsteles, padidindamos rianodino receptorių ekspresiją neuronuose, kurie galiausiai baigiasi ląstelių mirtimi.

Jo kaupimasis smegenų kraujagyslėse yra žinomas kaip smegenų amiloidinė angiopatija, kuriai būdingas vazokonstrikcijos ir kraujagyslių tono praradimas..

Taigi, didelėmis koncentracijomis, be neurotoksiškumo, ABP kaupimasis susilpnina smegenų struktūros kraujotaką ir pagreitina neuronų sutrikimą.

Kadangi ABP prekursoriaus baltymas yra užkoduotas 21 chromosomoje, Dauno sindromu sergantiems pacientams (kuriems šioje chromosomoje yra trisomija), jei jie pasiekia aukštą amžių, yra labiau linkę patirti su AB peptidu susijusių ligų..

Nuorodos

  1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J. W., Uversky, V. N., Glabe, C. G. (2016). Struktūriniai skirtumai tarp amiloido beta oligomerų. Biocheminių ir biofizinių tyrimų komunikacijos, 477 (4), 700-705.
  2. Cheignon, C., Thomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Oksidacinis stresas ir amiloidinis beta peptidas Alzheimerio liga. Redox Biology, 14, 450-464.
  3. Chen, G. F., Xu, T. H., Yan, Y., Zhou, Y. R., Jiang, Y., Melcher, K., ir Xu, H. E. (2017). Amiloido beta: struktūra, biologija ir struktūrinė terapinė raida. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
  4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E., ir Mayor, F. (1993). Ląstelinė patologija, susijusi su B-amiloidų nuosėdomis nedauginamuose senyvo amžiaus žmonėms. Neuropatologija Applied Neurobiology, 19, 261-268.
  5. Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., Schmidt, A. (1996). RAGE ir amiloido-beta peptido neurotoksiškumas Alzheimerio liga. Nature, 382, ​​685-691.
  6. Hamley, I. W. (2012). Amiloidinis beta peptidas: chemikų perspektyvinis vaidmuo Alzheimerio ir fibrilizacijos procese. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
  7. Hardy, J. & Higgins, G. (1992). Alzheimerio liga: amiloidinė kaskados hipotezė. Science, 256 (5054), 184-185.
  8. Menéndez, S., Padrón, N., ir Llibre, J. (2002). Amiloidinis beta peptidas, TAU baltymas ir Alzheimerio liga. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
  9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amiloido-beta: esminis Alzheimerio ligos veiksnys. Medicinos principai ir praktika, 24 (1), 1-10.
  10. Selkoe, D. J. (2001). Smegenų amiloidinių voratinklių išvalymas. Neuron, 32, 177-180.
  11. Yao, Z. X. & Papadopoulos, V. (2002). Beta-amiloido funkcija cholesterolio transporte: sukelti neurotoksiškumą. FASEB leidinys, 16 (12), 1677-1679.