Canavan liga Simptomai, priežastys, gydymas

The Canavan liga tai reta genetinė liga, kuri atsiranda dėl to, kad smegenų nervų ląstelės yra pažeistos ir negali bendrauti tarpusavyje.

Ši liga yra bet kurioje visuomenėje ir etninėje grupėje, nors tai dažniau pasitaiko žydų Ashkenazi populiacijoje (gyvenančiose Vidurio Europos rytuose) ir jų palikuonimis, kur yra paveikta 1 iš 6 400-13,00 žmonių. Pasaulinis paplitimas nežinomas.

Kanavos ligos požymiai

Ši liga yra leukodistrofijų grupėje. Ši kategorija apima visus genetinius sutrikimus, kurių metu pažeistas neuronų apvalkalas, apsupiantis neuronų ašimis, todėl nėra gerų ryšių tarp neuronų.

Dažniausia ir tuo pačiu rimčiausia šios ligos forma yra naujagimiai arba kūdikiai. Ši Canavan ligos forma paveikia naujagimius arba jų pirmuosius gyvenimo metus.

Vaikai, kurie kenčia nuo šios ligos, per pirmuosius gyvenimo mėnesius neturi problemų, tačiau jie pradeda žydėti nuo 3 iki 5 mėnesių.

Pagrindiniai simptomai atsiranda dėl vystymosi trūkumo, kai vaikai turi motorinių problemų, kurios neleidžia jiems apsisukti, pasukti galvą ar sėdėti be jokio palaikymo.

Kiti dažni simptomai yra raumenų silpnumas (hipotonija), nenormalus galvos vystymasis (makrocephalija) ir dirglumas. Mažiau, jie taip pat gali turėti problemų valgyti, traukuliams ir miego sutrikimams.

Kita mažiau paplitusi forma yra Kanavano liga, kuri prasideda vidurinėje vaikystėje ar paauglystėje. Vaikai ir paaugliai, sergantys šia liga, turi problemų dėl kalbos vystymosi ir motorinių įgūdžių, tačiau šios problemos dažnai yra tokios lengvos, kad jos nenustatytos kaip Canavan ligos simptomai..

Canavan liga sergančių žmonių gyvenimo trukmė yra labai nevienalytė, labai skiriasi priklausomai nuo ligos pradžios..

Vaikai, kenčiantys nuo naujagimių ar kūdikių formos, paprastai gyvena tik kelerius metus, nors kai kurie iki pilnametystės pasiekia paauglystę ir labai mažai. Nors tie, kurie kenčia nuo nepilnamečių formos, turi vidutinę gyvenimo trukmę.

Simptomai

Kaip jau minėta, yra dvi gerai diferencijuotos Canavan ligos formos: naujagimių ar vaikystės pradžia ir gimdymas vidurinėje vaikystėje ar paauglystėje.

Naujagimių ar kūdikių pradžia

Canavano ligos simptomai naujagimiams ar kūdikiams prasideda labai sunkiai, paprastai nežinomi iki 3–50 mėnesių amžiaus ir apima makrocepaliją, variklio motorinės kontrolės praradimą ir vystymosi trūkumus. Plėtros deficitas tampa aiškesnis, kai vaikas auga.

Sunkiausi simptomai yra susiję su motorinėmis problemomis, nes vaikai negali sėdėti ar atsistoti be palaikymo, vaikščiojimo ar kalbėjimo. Kai jie senėja, hipotonija gali sukelti spazmą.

Net jei jie turi visas šias motorines problemas, jie gali išmokti bendrauti socialiai, šypsotis, atkreipti dėmesį į objektus ...

Kai kurie vaikai taip pat kenčia nuo regos atrofijos, dėl kurios atsiranda regėjimo problemų, nors jie vis tiek gali vizualiai nustatyti objektus.

Kai simptomai išauga, jie pablogėja, sukelia miego sutrikimus, traukulius ir problemų. Vaikas tampa visiškai priklausomas, jam reikia pagalbos bet kokiai užduočiai atlikti.

Šių vaikų gyvenimo trukmė yra gana trumpa, dauguma miršta po kelerių metų, nors kai kurie gyvena iki paauglystės ar suaugusio amžiaus.

Vidutinis vaikystės ar paauglystės laikotarpis

Canavan'o liga, prasidėjusi vidurinėje vaikystėje ar paauglystėje, yra švelnesnė nei ankstesnė. Simptomai apima kai kuriuos sunkumus verbaliniame ir motoriniame vystyme.

Nors jie paprastai yra tokie lengvi, kad jie nėra identifikuojami kaip „Canavan“ ligos simptomai, ši liga paprastai diagnozuojama atlikus šlapimo tyrimą, nes vienas iš žymenų yra didelė N-acetil asparto rūgšties (NAA) koncentracija. , jo akronimas anglų kalba) šlapime.

Priežastys

Šią ligą sukelia mutacija, vadinama ASPA. Šis genas yra aspartoacilazės, atsakingos už NAA molekulių skilimą, kontrolė.

ASPA geno mutacija sukelia aspartoacilazę, kad sumažintų jo veiksmingumą, todėl ji nepakenks pakankamai NAA molekulių ir bus didelė šios medžiagos koncentracija. Kuo greičiau atsiranda ši mutacija, tuo blogesni poveikiai.

Nors NAA molekulių funkcionavimas nėra gerai suprantamas, jie, atrodo, yra susiję su vandens molekulių transportavimu per neuronus, o šios medžiagos perteklius neleidžia susidaryti naujam mielinui ir sunaikina esamą. Tai sukelia, kad ryšiai tarp neuronų neveikia tinkamai ir smegenys negali normaliai vystytis.

Be to, ši liga gali būti paveldima autosominiu recesyviniu būdu. Taigi, jei kiekvienas poros narys yra ASPA geno patogeninio varianto turėtojas ir nusprendžia turėti vaiką, jie gali:

• Vaikas liga pasireiškia 25% atvejų.
• Vaikas yra vežėjas 50% atvejų, tačiau neturi problemų.
• Sūnus nėra net 25% vežėjas.

Labai svarbu, kad rizikos grupei priklausantys asmenys, šiuo atveju Ashkenazi žydų palikuonys, turėtų genetinę analizę, kad patikrintų, ar jie yra ASPA geno nešiotojai prieš vaiką.

Gydymas

Gydymas priklauso nuo ligos formos ir kiekvieno individo simptomų.

Gydymas naujagimių ar kūdikių Canavan liga

Šiuo metu Canavan ligos gydymas nėra veiksmingas, todėl gydymo būdai sutelkti dėmesį į paciento gyvenimo kokybės gerinimą, palaikant, maitinant ir drėkinant bei užkertant kelią infekcijoms..

Rekomenduojama, kad vaikai gautų fizioterapinį gydymą, kad pagerintų jų laikyseną ir motorinius įgūdžius, kad būtų išvengta ir gydoma kontraktūra ir raumenų problema, pvz. Jie taip pat gali dalyvauti terapinėse ir švietimo programose, kad pagerintų bendravimo įgūdžius.

Gydymas vaistais apima vaistus nuo epilepsijos (AED), jei vaikas serga priepuoliais, acetazolamidas (prekinis pavadinimas Diamox)^®) sumažinti intrakranijinį spaudimą ir botulino toksino injekcijas (Botox)^®) gydyti spazmą, jei jis yra.

Būtina sekti kas 6 mėnesius, kad patikrintumėte vaiko būklę ir jo vystymosi eigą.

Vidurinio vaikystės ar paauglystės Canavan ligos gydymas

Žmonės, kenčiantys nuo šios ligos formos, patiria daug švelnesnius simptomus, todėl jiems paprastai reikia tik gydymo, kad pagerintų savo kalbą ar specialiąsias švietimo programas. Jiems nereikia jokių vaistų.

Rekomenduojama kasmet stebėti vaiko būklę.

Naujos gydymo terapijos

Šiuo metu tiriamas kitų gydymo būdų veiksmingumas ir žmonėms, ir gyvūnams.

Tyrimai su žmonėmis

- Ne virusinis vektorius

Genetinio transplantato veiksmingumas tiriamas vaikų su Canavan liga smegenimis, naudojant ne virusinį vektorių.

Pirmieji rezultatai rodo, kad toks transplantacijos tipas yra gerai toleruojamas vaikams ir sukelia kai kuriuos biocheminius, radiologinius ir metabolinius pokyčius, tačiau nėra naudinga išgydyti ligą, kad būtų dar atliekami tyrimai (Leone ir kt., 2000, Janson ir kt. iki 2002 m..

- Vektorius VAAV2

McPhee et al. (2006) atlieka tyrimą, kuriame sveika ASPA genas persodinamas keliose vaikų kūno vietose, naudojant AAV2 kaip vektorių. Viename iš testų, kuriuose dalyvavo 10 savanorių vaikų. 3 iš jų transplantacija dirbo ir neutralizavo savo antikūnus, tačiau nė vienas vaikas nepagerėjo.

- Ličio citratas

Ličio citratas gali sumažinti NAA koncentracijos smegenyse lygį, todėl Assadi ir kt. (2010 m.) Nusprendė atlikti eksperimentą, kuriame 60 dienų vartojo Canavan liga 6 žmonėms su ličio citratu.

Nustatyta, kad NAA koncentracija bazinėje ganglijose ir priekinės skilties baltojoje medžiagoje, nors klinikinių pagerėjimų nenustatyta.

- Glicerolio triacetatas

Dėl aspartoacilazės fermentų trūkumo smegenyse yra mažas acetato kiekis, todėl Mahavarao ir jo komanda (2009 m.) Nusprendė du pacientus vartoti glicerolio triacetatą, kad būtų padidintas jų acetato kiekis ir ar jis padidėtų taip pat aspartoacilazės lygius.

Pacientai šį vaistą gerai toleravo, nors klinikinio pagerėjimo nerasta. Šiuo metu jie atlieka bandymus, skirdami didesnį glicerolio triacetato kiekį.

Tyrimai su gyvūnais

Vienas iš būdų sukurti gyvūnų modelius, kurie yra liga, yra gyvūnų kūrimas išjungimas. Šie gyvūnai, paprastai pelės, yra genetiškai modifikuoti, kad pašalintų ar pakeistų ligą pakeitusį geną. Šiuo atveju modifikuotas genas yra ASPA genas.

Gyvūnų modeliai padeda geriau suprasti ligą, tirti jo biologinį koreliaciją ir patikrinti naujų gydymo veiksmingumą.

Matalon ir kt. (2003) naudojo peles išjungimas patikrinti vektoriaus AAV2 geno terapijos efektyvumą. Jie nustatė, kad mielino apvalkalai pagerėjo, tačiau tik kai kuriose dalyse, o ne visose smegenyse.

„Surendran“ komanda, bendradarbiaudama su „Genzyme Corporation“ (2004), ištyrė kamieninių ląstelių transplantaciją. Jie nustatė, kad buvo gaminami nauji oligodendrocitai, bet nepakankamai, kad būtų atkurti visi mielino apvalkalai.

Kita komanda bandė gydymą, kuris buvo pakeistas aspartoaciclasa fermentais, kurie neveikė su naujais, kurie buvo švirkšti į pelių pilvaplėvę. išjungimas.

Trumpalaikiai rezultatai parodė, kad fermentai sugebėjo praeiti kraujo-smegenų barjerą (pasiekė savo tikslą) ir sugebėjo žymiai sumažinti NAA lygį smegenyse. Nors šie rezultatai yra daug žadantys, būtina atlikti išilginį tyrimą, siekiant patikrinti ilgalaikį poveikį (Zano ir kt., 2011)..

Diagnozė

Pirmieji požymiai, įspėjantys gydytojus, kad kažkas nėra teisinga, yra fizikai, ypač hipotonija ir makrocephalija.

Paprastai, jei šie požymiai pastebimi, vaikui paprastai atliekamas neurologinio tyrimo tyrimas, siekiant patikrinti, ar jis turi leukodistrofijos požymių, pvz., Mažesnį baltos medžiagos tankį. Pažymėtina, kad šis testas yra mažiau veiksmingas vaikams, sergantiems Canavan liga, kuri prasideda vidurinėje vaikystėje ar paauglystėje.

Kai buvo įrodyta, kad vaikas kenčia nuo leukodistrofijos, atliekami konkretesni bandymai, kad būtų išvengta kitų ligų, įskaitant:

• Patikrinkite NAA lygius su:
  • Šlapimo analizė.
  • Amniono skysčio analizė (jei vaikas dar nėra gimęs).
• Patikrinkite aspartoaciclazės fermentų aktyvumą per:
  • Odos ląstelių kultūros, siekiant patikrinti fibroblastų lygį (nors šis tyrimas yra nepatikimas).
  • Šio fermento koncentracija baltųjų kraujo kūnelių ir trombocitų kiekyje.
  • Amniocitai (vaisiaus ląstelė), jei vaikas dar nėra gimęs.

Paskutinis žingsnis patvirtinant ligą būtų atlikti genetinį tyrimą tokiu būdu:

1. Patikrinama, ar yra tam tikrų ASPA geno patogeninių variantų (geriausiai žinomi yra p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter ir pAla305Glu).
2. Jei yra tik vienas iš šių variantų arba jų nėra, atliekama sekos analizė.
3. Jei sekos analizėje yra tik vienas variantas arba jo nėra, atliekama dubliavimo ir ištrynimo analizė.

Nuorodos

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Ličio citratas mažina pernelyg smegenų N-acetil aspartatą Canavan liga. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354-9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, A Camp , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Leone, P., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Z., Sorgi, F., Huang, L., McPhee SW, M.E. (2000). Aspartoacilazės genų perdavimas į žinduolių centrinę nervų sistemą su terapiniu poveikiu Canavan ligai. Ann Neurol, 48, 27-38.
4. Madhavarao CN, Arun P, Aniksteris Y, Mog SR, Staretz-Chacham O, Moffett JR, Grunberg NE, Gahl WA, Namboodiri AM. Glikerilo triacetatas Canavan ligai: mažos dozės tyrimas su kūdikiais ir didesnės toksinio poveikio dozės įvertinimas tremorų žiurkėms. J Inherit Metab Dis. 2009; 32: 640-50.
5. Matalon R, Surendran S, Rady PL, Quast MJ, Campbell GA, Matalon KM, Tyring SK, Wei J, Peden CS, Ezell EL, Muzyczka N, Mandel RJ. Adeno sukeltas viruso sukeltas aspartoacilazės genų perdavimas į nukenksminimo pelės smegenis kanavanų ligai. Mol Ther. 2003: 7: 580-7.
6. Matalon, R., ir Michals-Matalon, K. (2011). Kanavos liga. R. Pagon, M. Adam, ir H. Ardinger, GeneReviews (Interneto puslapis). Sietlas: Vašingtono universitetas.
7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, Camp AS, Francis J, Shera D, Lioutermann L, Feely M, Freese A, Leone P. Imuninis atsakas į AAV, atliekant Canavan ligos tyrimą. J Gene Med. 2006; 8: 577-88.
8. Nacionalinis sveikatos institutas, NIH. (2016 m. Birželio 21 d.). Kanavos liga. Gauta iš Genetikos namų nuorodos.
9. „Surendran S“, „Shihabuddin LS“, „Clarke J“, „Taksir TV“, „Stewart GR“, „Parsons G“, „Yang W“, „Tyring SK“, „Michals-Matalon K“, „Matalon R.“. , Brain Res Dev Brain Res. 2004; 153: 19-27.
10. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Aspartoacilazės modifikavimas galimai naudoti fermentų pakaitinėje terapijoje gydant Canavan ligą. Mol Genet Metab. 2011: 102: 176-80.