p53 (baltymų) struktūra, funkcijos, ląstelių ciklas ir ligos



p53 yra apoptozės skatinantis baltymas, kuris veikia kaip ląstelių streso jutiklis reaguojant į hiperproliferacinius signalus, DNR pažeidimus, hipoksiją, telomerų ir kitų sutrumpinimų.

Iš pradžių jo genas buvo apibūdintas kaip onkenas, susijęs su skirtingais vėžio tipais. Dabar žinoma, kad ji turi gebėjimą slopinti navikus, bet taip pat yra būtina ląstelių išgyvenimui, įskaitant vėžines ląsteles.

Geba sustabdyti ląstelių ciklą, leisdamas ląstelei sureguliuoti ir išgyventi patologinę žalą, arba negrįžtamos žalos atveju, apoptozės arba „senėjimo“, kuris sustabdo ląstelių dalijimąsi, ląstelių savižudybę..

P53 baltymas gali reguliuoti įvairius ląstelių procesus teigiamai arba neigiamai, palaikydamas homeostazę standartinėmis sąlygomis.

Katalizuojant kaip transkripcijos faktorių, p53 veikia reguliuodamas genų, koduojančių nuo ciklino priklausomą kinazę p21, atsakingą už ląstelių ciklo įvedimą, transkripciją..

Normaliomis sąlygomis ląstelėse yra mažas p53 kiekis, nes, prieš pradedant aktyvuoti, sąveikauja su MDM2 baltymu, kuris veikia kaip ubikvitino ligazė, žymėdamas jį skaidymui proteosomose..

Apskritai, DNR pažeidimo sukeltas stresas sukelia p53 fosforilinimo padidėjimą, kuris sumažina MDM2 baltymo prisijungimą. Tai lemia p53 koncentracijos padidėjimą, kuris leidžia veikti kaip transkripcijos faktorius.

P53 prisijungia prie DNR, kad veiktų kaip transkripcijos faktorius, slopindamas arba skatindamas genų transkripciją. Visos DNR vietos, į kurias jungiasi baltymai, yra konsensuso sekų 5 'regione.

Indeksas

  • 1 Struktūra
  • 2 Funkcijos
  • 3 Ląstelių ciklas
  • 4 Ligos
    • 4.1 Li-Fraumeni sindromas
  • 5 Nuorodos

Struktūra

P53 baltymo struktūra gali būti suskirstyta į 3 regionus:

(1) amino galas, turintis transkripcijos aktyvacijos regioną; jis yra 4 iš 6 žinomų fosforilinimo vietų baltymo reguliavimui.

(2) Centrinis regionas, kuriame yra labai konservuotų sekų blokai, kuriuose yra dauguma onkogeninių mutacijų.

Šis regionas yra būtinas specifiniam p53 surišimui su DNR sekomis, ir buvo pastebėta, kad jame yra ir metalinių jonų surišimo vietos, kurios, atrodo, palaiko baltymo konformacines nuostatas..

(3) karboksilo galas, kuriame yra oligomerizacijos ir branduolinės lokalizacijos sekos; šiuo kraštutiniu atveju yra dvi kitos fosforilinimo vietos. Šį regioną mokslininkai apibūdino kaip sudėtingiausią p53.

P53 karboksilo gale yra regionas, kuris neigiamai reguliuoja specifinį p53 prisijungimo gebėjimą DNR.

P53 baltyme yra penki domenai, kurie yra saugomi nuo varliagyvių iki primatų; vienas yra amino galo gale ir kiti keturi centriniame regione.

Funkcijos

Pateiktos dvi galimos p53 baltymo funkcijos; pirmasis - ląstelių diferenciacijos skatinimas, o antrasis - genetinis kontrolės taškas ląstelių ciklo sulaikymui atsakant į DNR padarytą žalą..

P53 baltymas indukuoja B limfocituose ankstyvųjų stadijų diferenciaciją į pažangias stadijas, dalyvauja pagrindinio histocompatibilumo komplekso išdėstyme..

p53 randamas sėklidžių sėklinių tubulų aukštuose kiekiuose, ypač tose ląstelėse, kurios yra piositeno fazės metu, kai ląstelių transkripcija sustoja.

Oocituose ir ankstyvuose embrionuose Xenopus Iaevis taip pat yra didelės p53 baltymų koncentracijos, o tai rodo, kad jis gali atlikti svarbų vaidmenį ankstyvame embrionų vystyme.

Eksperimentai, atlikti su genetiškai modifikuotomis pelėmis, kurių p53 baltymų genas buvo ištrintas, rodo, kad jo ekspresija nėra būtina embriono pradžios stadijoms, tačiau ji turi svarbų vaidmenį pelių vystyme..

P53 aktyvuojamas DNR pažeidimu, kurį sukelia aukštas UV spinduliuotės, jonizuojančiosios spinduliuotės, mitomicino C, etopozido spinduliavimas, įvedant DNR restrikcijos fermentus ląstelių branduoliuose ir netgi DNR transfekcijos metu. in situ.

Ląstelių ciklas

Jei prieš replikacinę sintezę ar mitozę nesukelia DNR pažeidimų, gali būti dauginami mutageniniai pažeidimai. p53 atlieka esminį vaidmenį kaip žalos detektorius geno ir G1 fazės sergėtojo ląstelių cikle.

P53 baltymas reguliuoja ląstelių ciklo progresavimą daugiausia aktyvuodamas 3 genus: AT, p53 ir GADD45. Tai yra signalo transdukcijos kelio dalis, kuri sukelia ląstelių ciklo sustabdymą po DNR pažeidimo.

P53 baltymas taip pat stimuliuoja p21 geno, kuris prisijungia prie G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk ir ciklin D kompleksų, transkripciją ir slopina jų aktyvumą, sukeldamas pRb (retinoblastomos baltymo) hipofosforilinimą ) ir su juo buvo sulaikytas ląstelių ciklas.

P53 baltymas dalyvauja p21Waf1 transkripcijos indukcijoje, o tai lemia ląstelių ciklo sustabdymą G1. Jis taip pat gali prisidėti prie ciklo sustabdymo G2, sukeldamas GADD45, p21, 14-3-3 transkripciją ir slopindamas ciklino B transkripciją..

Biocheminius kelius, susijusius su ląstelių ciklo G2 fazės sulaikymu, reguliuoja CdC2, turinti keturi transkripcijos tikslai: p53, GADD45, p21 ir 14-3-3.

Į mitozę patekti taip pat reguliuoja p53, nes šis baltymas neigiamai reguliuoja ciklino B1 geno ir Cdc2 geno ekspresiją. Abiejų pusių sąjunga yra būtina norint patekti į mitozę, manoma, kad taip atsitinka siekiant užtikrinti, kad ląstelės neišvengtų pradinės blokados.

Kitas mechanizmas, priklausantis nuo p53, yra prisijungimas tarp p21 ir proliferuojančių ląstelių (PCNA) branduolinio antigeno, tai yra pagrindinis papildomas DNR polimerazės papildomas subvienetas, būtinas DNR sintezei ir remontui..

Ligos

P53 baltymas buvo klasifikuojamas kaip „genomo sergėtojas“, „mirties žvaigždė“, „geras policininkas, blogas policininkas“, „tumorogenezės akrobatas“, nes jis atlieka svarbias funkcijas tiek patologijose, tiek vėžyje..

Vėžinės ląstelės paprastai keičiamos, o jų išgyvenimas ir proliferacija priklauso nuo p53 kontroliuojamų takų pokyčių.

Dažniausi žmogaus auglių pokyčiai randami p53 DNR surišimo domene, kuris nutraukia jo gebėjimą veikti kaip transkripcijos faktorius.

Krūties vėžiu sergančių pacientų molekulinės ir imunohistocheminės analizės parodė, kad p53 baltymas kaupiasi navikų ląstelių citoplazmoje, toli nuo jų normalios vietos (branduolio), kuris, atrodo, rodo tam tikrą funkcinės / konformacinės inaktyvacijos tipą. baltymų.

Daugelyje navikų, ypač sarkomos, stebimas nenormalus MD3 baltymų reguliatoriaus p53 baltymo kaupimasis.

ŽPV ekspresuotas virusinis E6 baltymas specifiškai prisijungia prie p53 baltymo ir sukelia jo skaidymą.

Mokslininkams p53 baltymas išlieka paradigma, nes daugumos taškų mutacijų dėka sintezė yra stabili, bet „neaktyvi“ baltymas naviko ląstelių branduolyje..

Li-Fraumeni sindromas

Kaip jau minėta, p53 baltymas vaidina svarbų vaidmenį plėtojant daugelio rūšių vėžį, o pacientų, sergančių Li-Fraumeni sindromu, šeimoms daugeliui jų yra polinkis..

Li-Fraumeni sindromas pirmą kartą buvo aprašytas 1969 m. Tai paveldima genetinė būklė, kurios pagrindas yra susijęs su skirtingomis germinalų mutacijomis p53 genuose, kurie galiausiai sukelia skirtingų rūšių vėžį žmonėms..

Iš pradžių buvo manoma, kad šios mutacijos yra atsakingos už kaulų navikus ir minkštųjų audinių sarkomą, taip pat dėl ​​premenopauzinės krūties karcinomos, smegenų navikų, neokortikinių karcinomų ir leukemijų; visų amžiaus grupių pacientams, nuo nepilnamečių iki suaugusiųjų.

Šiuo metu daugelis tyrimų parodė, kad šios mutacijos taip pat yra melanomų, skrandžio ir plaučių navikų, kasos karcinomų priežastis..

Nuorodos

  1. Aylon, Y. & Oren, M. (2016). P53 paradoksas: kas, kaip ir kodėl? Cold Spring Harbor perspektyvos medicinoje, 1-15.
  2. Chen, J. (2016). P53 ląstelių ciklo areštas ir apoptotinė funkcija naviko inicijavimo ir progresavimo metu. Cold Spring Harbor perspektyvos medicinoje, 1-16.
  3. Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 metų p53 tyrimai (1 red.). Niujorkas: Springer.
  4. Kuerbitz, S.J., Plunkett, B.S., Walsh, W.V. & Kastan, M.B. (1992). Laukinio tipo p53 yra ląstelių ciklo kontrolinio taško determinantas po švitinimo. Natl. Acad. Sci., 89(Rugpjūčio mėn.), 7491-7495.
  5. Levine, A. J., ir Berger, S. L. (2017). Epigenetinių pokyčių ir p53 baltymų sąveika kamieninėse ląstelėse. Genesas ir vystymasis, 31, 1195-1201.
  6. Prives, C., ir Hall, P. (1999). P53 kelias. Patologijos žurnalas, 187, 112-126.
  7. Prives, C., ir Manfredi, J. (1993). P53 auglio slopintojo baltymas: susitikimų apžvalga. Genesas ir vystymasis, 7, 529-534.
  8. Varley, J. M. (2003). Bakterijų linijos TP53 mutacijos ir Li-Fraumeni sindromas. Žmogaus mutacija, 320, 313-320.
  9. Wang, X., Simpson, E. R., ir Brownas, K. A. (2015). p53: Apsauga nuo naviko augimo be poveikio ląstelių ciklui ir apoptozei. Vėžio tyrimai, 75(23), 5001-5007.