„Caspasa“ struktūra, tipai ir funkcijos

The kaspazės jie yra programuoto ląstelių mirties kelio arba apoptozės efektoriniai baltymai. Jie priklauso labai konservuotų cisteino ir aspartato specifinių proteazių šeimai, iš kurios jie yra kilę.

Jie naudoja cisteino liekaną savo aktyvioje vietoje kaip katalizinį nukleofilą, kad jų struktūrose suskaidytų baltymų substratus su asparto rūgšties liekanomis ir ši funkcija yra labai svarbi apoptotinės programos vykdymui..

Apoptozė yra labai svarbus įvykis daugiakuliuose organizmuose, nes jis atlieka svarbų vaidmenį palaikant audinių homeostazę ir vientisumą..

Kaspazių vaidmuo apoptozėje prisideda prie kritinių homeostazės ir remonto procesų, taip pat struktūrinių komponentų skilimo, dėl kurio tvarkingai ir sistemingai išmontuojama ląstelė, kuri miršta.

Šie fermentai pirmą kartą buvo aprašyti C. elegans'e, o tada susiję genai buvo aptikti žinduoliuose, kur jų funkcijos buvo nustatytos įvairiais genetiniais ir biocheminiais metodais..

Indeksas

• 1 Struktūra
  • 1.1 Aktyvinimas
• 2 tipai
• 3 Funkcijos
  • 3.1 Apoptotinės funkcijos
  • 3.2 Ne apoptotinės funkcijos
  • 3.3 Imuninė funkcija
  • 3.4 Ląstelių proliferacijoje
  • 3.5 Kitos funkcijos
• 4 Nuorodos

Struktūra

Kiekviena aktyvi kaspazė yra gaunama iš dviejų pro-kaspazių zimogenų pirmtakų apdorojimo ir savęs susiejimo. Šie pirmtakai yra trišalės molekulės, kurių katalizinis aktyvumas yra „ramybės“ ir kurių molekulinė masė svyruoja nuo 32 iki 55 kDa..

Trys regionai yra žinomi kaip p20 (didelis vidinis 17-21 kDa vidinis domenas, turintis katalizinio subvieneto aktyviąją vietą), p10 (10-13 kDa C-galinis domenas, dar žinomas kaip mažas katalizinis subvienetas) ir DD domenas (mirties domenas, 3-24 kDa, esantis N-terminalo gale).

Kai kuriose pro-kaspazėse domenai p20 ir p10 yra atskirti maža tarpo seka. Mirties pro-domenai arba DD N-galo gale turi 80-100 likučių, sudarančių superprofesijos, dalyvaujančios apoptotinių signalų transdukcijoje, struktūrinius motyvus..

Savo ruožtu DD domenas yra padalintas į du subdomenus: efektoriaus mirties domeną (DED) ir kaspazės įdarbinimo domeną (CARD), kurias sudaro 6-7 amfipatiniai antiparaleliniai sraigtai, kurie sąveikauja su kitus baltymus per elektrostatines arba hidrofobines sąveikas.

Kaspazės turi daug konservuotų liekanų, kurios yra atsakingos už bendrą struktūrą ir jos sąveiką su ligandais surinkimo ir apdorojimo metu, taip pat su kitais reguliuojančiais proteinais..

Pro-kaspazės 8 ir 10 turi du DED domenus, išdėstytus tandemiškai jų pro-domene. Pro-kaspazės 1, 2, 4, 5, 9, 11 ir 12 turi CARD domeną. Abi sritys yra atsakingos už iniciatoriaus kaspazių įdarbinimą į mirties ar uždegimo indukcinius kompleksus.

Aktyvinimas

Kiekviena pro-kaspazė aktyvuojama reaguojant į specifinius signalus ir selektyviu proteolitiniu apdorojimu specifinėse asparto rūgšties liekanose. Apdorojimas baigiasi homodimerinių proteazių, inicijuojančių apoptotinį procesą, formavimu.

Iniciatoriaus kaspazės aktyvuojamos dimerizacijos būdu, o efektoriai aktyvuojami skiliant tarp domenus. Yra du kaspazių aktyvinimo būdai; išorinis ir vidinis.

Išorinis kelias arba kelias, kurį sukelia mirties receptoriai, apima mirties signalizavimo komplekso dalyvavimą pro-kaspazių-8 ir 10 aktyvatorių komplekse..

Vidinis kelias arba mitochondrijos tarpininkaujamas kelias naudoja apoptosomą kaip pro-kaspazės-9 aktyvavimo kompleksą..

Tipai

Žinduoliai turi apie 15 skirtingų kaspazių, gaunamų iš tos pačios genetinės šeimos. Ši šeimynė apima kitas subprofesijas, kurios skirstomos į kategorijas, priklausančias nuo domenų ir jų funkcijų..

Paprastai žinduoliuose yra žinomi 3 kaspazių poklasiai:

1-Caspasas uždegiminis arba I grupė: kaspazės, turinčios didelių pro-domenų (Caspasa-1, kaspazės-4, kaspazės-5, kaspazės-12, kaspazės-13 ir kaspazės-14), kurios turi esminį vaidmenį brandinant citokinus ir uždegiminio atsako.

2-kaspazės, apoptozės iniciatoriai arba II grupė: turi ilgą pro-domeną (daugiau kaip 90 aminorūgščių), turinčią DED domeną (kaspazę-8 ir kaspazę-10) arba kaspazės įdarbinimo domeną (kaspazę-2) ir caspasa-9)

3-efektorinės kaspazės arba III grupė: turi trumpus pro-domenus (20-30 aminorūgščių).

Funkcijos

Dauguma atskirų kaspazių funkcijų buvo ištirtos eksperimentuojant genetiškai slopinančius arba gaunant mutantus, nustatant konkrečias funkcijas kiekvienam..

Apoptotinės funkcijos

Nors yra apoptotinių takų, nepriklausomų nuo kaspazių, šie fermentai yra labai svarbūs daugeliui užprogramuotų ląstelių mirties atvejų, būtinų tinkamam daugelio daugelio ląstelių organizmų vystymuisi..

Apoptotiniuose procesuose kaspazės iniciatoriai yra kaspazės -2, -8, -9 ir -10, o tarp efektorinių kaspazių yra kaspazės -3, -6 ir -7..

Jų specifiniai intraceliuliniai tikslai yra baltymai iš branduolinės plokštelės ir citoskeleto, kurių skilimas skatina ląstelių mirtį.

Ne apoptotinės funkcijos

Kaspazės ne tik atlieka apoptotinį vaidmenį ląstelėje, nes kai kurių iš šių fermentų aktyvacija buvo įrodyta be ląstelių mirties procesų. Jo ne apoptotinis vaidmuo apima proteolitines ir ne proteolitines funkcijas.

Jie dalyvauja fermentų proteolitiniame apdorojime, kad būtų išvengta ląstelių išardymo; jos tikslai yra baltymai, tokie kaip citokinai, kinazės, transkripcijos faktoriai ir polimerazės.

Šios funkcijos yra įmanomos dėka pro-kaspazių arba jų proteolitinių uždavinių apdorojimo po transliacijos, erdvinio atskyrimo tarp fermentinių elementų tarp ląstelių skyrių arba kitų efektorinių baltymų reguliavimo prieš srovę.

Imuninė funkcija

Kai kurios kaspazės dalyvauja svarbių imuninės sistemos faktorių apdorojime, tai yra kaspazės-1 atvejis, kuris apdoroja pro-interleukiną-1β, kad susidarytų brandus IL-1β, kuris yra pagrindinis uždegiminio atsako tarpininkas.

Kaspazė-1 taip pat yra atsakinga už kitų interleukinų, pvz., IL-18 ir IL-33, apdorojimą, kurie yra susiję su uždegiminiu atsaku ir įgimtu imuniniu atsaku.

Ląstelių proliferacijoje

Daugeliu atvejų kaspazės yra susijusios su ląstelių proliferacija, ypač limfocitais ir kitomis imuninės sistemos ląstelėmis, nes kaspazė-8 yra vienas svarbiausių fermentų..

Taip pat atrodo, kad kaspazė-3 veikia ląstelių ciklo reguliavime, nes ji gali apdoroti nuo ciklino priklausomą kinazę (CDK) p27, kuri prisideda prie ląstelių ciklo indukcijos progresavimo..

Kitos funkcijos

Kai kurios kaspazės yra susijusios su ląstelių diferenciacijos progresavimu, ypač ląstelių, kurios patenka į post mitozinę būseną, kuri kartais laikoma neišsamiu apoptozės procesu..

Kaspazė-3 yra labai svarbi tinkamam raumenų ląstelių diferenciacijai, o kitos kaspazės taip pat yra susijusios su mieloidų, monocitų ir eritrocitų diferenciacija..

Nuorodos

1. Chowdhury, I., Tharakan, B. ir Bhat, G. K. (2008). Kaspazės - atnaujinimas. Lyginamoji biochemija ir fiziologija, B dalis, 151, 10-27.
2. Degterevas, A., Boyce, M. ir Yuan, J. (2003). Kaspazių dešimtmetis. Oncogene, 22, 8543-8567.
3. Earnshaw, W.C., Martins, L. M., ir Kaufmann, S.H. (1999). Žinduolių kaspazės: struktūra, aktyvacija, substratai ir funkcijos apoptozės metu. Metinė Biochemijos apžvalga, 68, 383-424.
4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C. A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., ... Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5-asis red.). Freeman, W. H. & Company.
5. Nicholson, D., ir Thornberry, N. (1997). Kaspazės: žudikų proteazės. TIBS apžvalgos, 22, 299-306.
6. Stennicke, H. R. ir Salvesen, G. S. (1998). Kaspazių savybės. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17-31.